華僑大學許瑞安、崔秀靈聯合創新團隊在海洋創新藥物研發取得重大進展，成果刊載于Nature 子刊
---18年磨一劍，從廈門名吃“土筍凍”到溶栓新藥艱難探索
華僑大學分子藥物教育部工程研究中心、醫學院許瑞安、崔秀靈教授聯合創新團隊，聯手深圳華大基因石瓊教授，西北大學陳希教授在海洋創新藥物研發取得重大進展，相關成果發表以“A novel type of facultative and plasminogen independent thrombolytic enzyme from Sipunculus nudus”為題，本月24日正式發表于Naturecommunications。
心腦血管疾病已躍居人類健康的第一大殺手，我國人類老齡化洶涌而來加劇這一問題嚴重性。盡管目前臨床上已有一些成功的溶栓藥物 ，但都是通過激活纖溶酶原而溶解血栓的。然而，在這個傳統的溶栓途徑中仍然存在三個主要的挑戰。首先，纖溶酶原在血栓患者的結構構象中表達不足、突變或改變，限制了其可用性。其次，活性纖溶酶的大小與其前酶纖溶酶原無異，限制了其在血塊內的滲透能力和功能。第三，大量的纖維蛋白降解產物(FDP) ，如 D-二聚體，依然存在，導致溶栓的反饋抑制作用。
海洋是巨大藥物寶藏。2007年許瑞安教授對臺灣海峽和南海地區的海洋資源進行了調查時，發現海洋星蟲體內特異性纖溶酶具有豐富而組織特異的溶栓活性和臨床應用潛力。強烈好奇心驅動讓他們萌生出研發出新一代溶栓新藥強烈遐想。他們條分縷析，反復驗證，逐步揭開這一寶貴海洋特色生物資源的面紗，其間涉及海洋資源的保護和應用、生物多樣性、基因組學、結構生物學、新藥開發。在過去的18年里，他們從不同視角入手，開展了一系列一氣呵成的基礎研究、應用基礎研究、臨床前研究環環相扣的完整的畫面。 2014年許瑞安和崔秀靈教授領銜以創建“臺灣海峽纖溶酶基因庫”為主題，聯合深圳華大基因研究院石瓊教授團隊成功獲得國家海洋創新經濟示范項目立項，獲得1，540萬元資助，成為華僑大學首筆單筆超過千萬的縱向科研經費，有力支撐這個饒有意義課題探索向縱深挺進。
博士生馬國興與深圳華大基因石瓊教授團隊擔綱，首次解碼海洋方格星蟲全基因序列、轉錄組研究與生物多樣性，相關成果分別在2011年，2015年，2024年刊載于國際Genebank上，為研發新一代溶栓新藥提供堅實的基礎；許教授、崔教授連續6屆18年研究生以及青年教師唐明清課題組像火炬接力賽一樣，一屆接一屆薪火相傳，砥礪前行，反復驗證這一特異纖溶酶特性與功力，同時為申報臨床一期試驗積累一系列必要的科學基礎與實驗數據。西北大學歸國學人、結構生物學家陳希教授加盟團隊，其漂亮的蛋白結構分析工作給這一研究珠聯璧合。鄭州大學一附院劉闖教授以及醫工創新科技研究院（廈門）有限公司貢獻他們的臨床樣本和技術力量，同時賦予這一工作未來臨床應用的發展潛力。
三位國際權威評審專家均予以極高評價這一開創性研究: ①“These new discoveries gerent future development for better thrombosis therapeutics”；②“The overall picture emerging is of a fascinating, and potent ”； ③“An impressive array of experiments characterizing a3newseries of enzymes that act in assays as fibrinolytics.” 他們這一開創性的研究，揭示了從海洋星蟲發現的一種新型的兼性、纖溶酶原非依賴性的溶栓酶(snFPITE)，完全可以克服現有溶栓藥物多種弊端。首先，新型兼性的snFPITE 不僅可以通過激活纖溶酶原途徑溶解血栓，而且可以直接降解纖維蛋白途徑。因此，可以雙管齊下；對纖溶酶原異常的患者有更好的療效，對正常纖溶酶原的患者也有較好的療效。其次，新型兼性的snFPITE 激活纖溶酶原作為纖溶活性劑(Flaa) ，而不是傳統的纖溶酶。因此，細小的 Flaa 能夠穿透血栓并溶解血栓表面和內部的血栓。第三，snFPITE 可以降解纖維蛋白成超細的小肽片段，使溶栓周轉更加順利和快速。第四，與 PA 和纖溶酶相比，snFPITE 只受到纖維蛋白溶酶原激活物抑制劑1(PAI 1)和 α2-抗纖溶酶(a2AP)的輕度抑制，表明在血液循環過程中，僅有少量的snFPITE被猝滅。令人鼓舞的是他們的研究工作很好地證明了snFPITE 本身存在著一個新的、更有效新的“競爭抑制”機制的和條件反應。
他們在海洋方格星蟲基因組和轉錄組測序中，鑒定出多達28個 snFPITE 潛在候選基因，其中10個含有正常典型蛋白水解酶三聯體結構片段，在人與大鼠血液凝塊的溶解實驗中已被證實為具有溶栓功能，為今后溶栓新藥物開發提供了寶貴的藥物資源。此外，在此之前許瑞安教授指導博士生吳雅清與臺灣海洋大學吳彰哲教授合作，發現海洋星蟲內含生物多糖具有很好的降血脂功能，其研究成果2020年發表于國際科學雜志Marine Drugs上。
廈門特產“土筍凍”作為閩南眾多美食珍品佼佼者之一，全基因解碼閩南名吃“土筍凍”主要原料海洋方格星蟲基因密碼，并揭示其主要成分的生物學功能，有效地助力閩南美味佳肴名吃“土筍凍”從原始的營養食品向第三代功能保健食品乃至第4代溶栓新藥的華麗轉身。廈門城市規劃在國家十年規劃中已被國家明訂為現代海洋城市，深度開發與充分利用廈門地區珍貴海洋生物資源必將為把廈門建設為名副其實21世紀現代海洋科學城提供堅實的物質基礎。
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